“FDA已经在从RWS中得到的真实世界证据作新药审批、适用症的修改、安全性监测和指导临床试验的设计等等方面的应用。”随着人工智能和机器学习技术的发展，近年来AI在医疗大数据信息挖掘中的作用和价值也日益受到重视，利用其可以帮助研究者拓展RWS研究的深度和广度。
在真实世界研究中，由于数据收集目的的多样性、数据结构的复杂性、数据标准的非唯一性等原因，使得传统的统计学方法的应用受到一定的限制。另外，再加上真实世界数据一般是大数据，数据变量之间的依从关系不明确，往往存在系统偏倚（包括选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚），这些因素给疗效或者因果效应的估计带来一定的不确定性。因此，人工智能和机器学习在真实世界研究中通过不断地学习收集到的数据作统计分析和因果推断，提供真实世界证据，从而丰富原来的认知，以支持药物研发和监管决策。
如今，AI在药物研发领域应用十分广泛，例如化合物筛选、动物模型建立、患者入组临床试验、疾病诊断、动态诊疗方法选择、健康技术评估、数据分析、模型建立、结局预测、患者用药依从性预测、药物警戒学以及公共卫生安全监测等等。
随着国家药审中心《真实世界证据用于支持药物监管决策的指导原则（试行）》即将发布，AI和机器学习在真实世界研究中的应用将会更加深入和广泛。对此，默沙东(美国)生物统计和研究决策科学部统计方法学著名科学家陈杰博士将在本文向读者分享他的一些观点。
陈杰博士1995年加入默沙东公司，曾于2010~2016在中国跨国制药公司工作六年半，现任默沙东(美国)生物统计和研究决策科学部统计方法学著名科学家。他强调真实世界研究（Real-World Study,RWS）一般不能取代随机对照临床试验(RCT)，两者产生的证据互补。但在某些特定的情况下，真实世界研究有其独特的一面，可以用于支持药物研发和监管决策。随着人工智能和机器学习技术的发展，真实世界研究将在药品研发中扮演更重要的角色。
“一般情况下，FDA批准新药是根据RCT的研究结果。但由于种种原因，从RCT中得到的有关安全性和有效性的证据有时与日常医疗实践中得到的结果不一致。因此，FDA一般会要求制药企业提供RWS研究数据，以反映药物在真实世界中的价值和获益-风险等。”RWS以前主要应用于药物的安全性、效率（effectiveness）和药物经济学等方面的研究。陈杰说：“FDA已经在从RWS中得到的真实世界证据（RWE）作新药审批、适用症的修改、安全性监测和指导临床试验的设计等等方面的应用。”
美国用于真实世界研究的数据，除来自申办方或研究者发起的相关研究外，还可以来自各类型的电子健康记录数据，如患者的电子病历、药房处方数据库、医疗保险数据库、基因组学数据库、疾病或者产品登记数据库、以及实用临床试验收集的数据。Palbociclib申报男性乳腺癌新适应症的部分数据也源于这些渠道。上述几大数据库的登记信息比较全面，各有侧重点，制药公司可以从相关机构购买符合法规要求的患者数据使用权，用于新药研发及产品的市场拓展。
多部门推动RWS研究规范化
美国的RWS和数据使用开始也不规范，但有多个行业组织及监管部门参与推动其向规范化方向发展。
首先是针对各类型RWS设计的指南发布。例如，2007年美国卫生保健质量和研究署（AHRQ）发布《评价患者结局登记注册：用户指南》，2010年该指南在第一版的基础上又修订发布《评价患者结局登记注册指南（第2版）》；此外，其他机构如保险部门也有针对不同治疗方案比较效益研究的RWS指南发布等。这些指南对于行业设计、开展和评估RWS起到指导作用。
而2016年奥巴马签署的《21世纪治愈法案》将真实世界证据（RWE）这一概念与应用上升到法律高度，并使RWE正式列入FDA监管决策考量范围。FDA在2017~2018年先后发布《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》、《电子健康数据在临床试验中的应用指南》、《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料的指南》等文件。
《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》表明了FDA对于真实世界证据用于监管决策的态度， 接着FDA开始着手消除数据获取壁垒，《电子健康数据在临床试验中的应用指南》推动了医疗数据采集记录的标准化和结构化，消除EHR（电子健康记录）数据与EDC（电子数据采集）数据间的隔阂，并提高数据使用的安全性及个人隐私性。最近发布的《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料的指南》进一步为RWE支持药品审批决策提供了更加清晰的路线图，推动真实世界数据和证据应用的透明化，规范化，统一化。
当然，FDA已经发布的指南在实际操作中还有很多问题需要解决。对此，陈杰表示：“FDA未来会在‘框架’的基础上发布更加详细的关于怎样使用真实世界证据的指南，重点关注真实世界数据和证据的适用性、数据的标准和规范、使用真实世界证据设计未来的临床试验，以帮助企业利用真实世界数据和证据支持药物研发，同时细化监管决策。”
在目前世界上还没有任何一个监管机构发布关于真实世界证据怎样用于药物研发和监管决策详细指南的情况下，中国国家药审中心将要发布的《真实世界证据用于支持药物监管决策的指导原则（试行）》，无疑对工业界利用真实世界证据支持药物研发和监管决策提供了科学可行的指导意见，对其他监管部门起到了引领作用。
特别需要提到的是，该指南厘清了药物研发和监管决策中真实世界证据的相关定义，明确了真实世界证据在药物监管决策中的地位和适用范围，详细描述了真实世界研究中几种常见的研究设计，提出了如何从真实世界数据到真实世界证据的评价策略。需要特别强调的是，任何以药品注册为目的的对于真实世界证据的使用，都需要与审评机构进行充分的沟通交流，以确保双方对于开展真实世界研究以及使用真实世界证据等方面达成共识。
多部门推动RWS研究规范化
在指南出台的同时，真实世界研究数据的分析方法也在不断创新。
这方面，陈杰特别提到因果推断方法的应用，以尽可能地减少混杂因素的影响，使RWS数据分析结果具有无偏性、稳健性、可靠性和可重复性。科学研究通常是针对一个因果问题，如抗癌药是否会引起肿瘤缩小，糖尿病治疗药物能否降低血糖。真实世界研究的数据来源复杂，混杂因素较多，事件发生的时间顺序也不易确定，而因果推断方法可以在消除混杂效应（特别是随着时间而变化的混杂效应）的基础之上，进一步确定治疗与结局之间的因果关系。
事实上，因果推断方法并不是RWS研究特有的数据分析方法，只是其在过往的RCT研究中经常未受到研究者的足够重视。陈杰建议在RCT研究中，也应根据研究目的和设计、暴露变量、结局变量和其他的重要协变量等，选择恰当的因果推断方法，因为RCT研究虽然用随机化最大限度地保证了比较组间在基线时的均衡性，但并不能保证患者出组时两组间在一些重要协变量上仍处于均衡状态。最近发布的ICH E9 (R1)定义了估计目标，在一定程度上更加明确了因果推断中的估计量，但似乎只是点到为止，对比较常见的复杂情形（例如，估计一线治疗对患者生存时间的影响时，如何处理二线、三线治疗的效应）、特别是时变型变量（往往决定后续治疗）的影响，没有详细的描述，而这些往往是实用临床试验中最常见的问题。
由于RWS研究会有更多的偏倚被引入，使用因果推断方法能提供更加可信的结果。陈杰也强调，因果推断方法的应用有前提条件：高质量的数据以及各种偏倚尤其是与时间相关的偏倚应被充分考虑。
此外，随着人工智能和机器学习技术的发展，近年来AI在医疗大数据信息挖掘中的作用和价值也日益受到重视，利用其可以帮助研究者拓展RWS研究的深度和广度。
“人类的统计分析和因果推断通常只能基于已有的知识和假设，但机器学习可以突破这一限制，对未知的领域做更多、更深入地探索，这是人与机器在统计分析方面的不同，”陈杰说。再举一个疾病治疗的例子。如一个患者被诊断为癌症，首先接受A药物治疗，如果治疗失败，再从B、C、D等多个药物中选择二线用药。通常医生在为病人做选择时，会基于自己有限的知识、或者借鉴其他人积累的知识及过往的用药经验选择二线用药；而如果让机器选择，它会通过学习大量的已经积累的数据（机器学习），根据病人的各种（固态的和动态的）特征、实验室检查指标和医学影像等综合分析，给出最优的二线用药方案、或者是一系列后续治疗方案（二线、三线甚至四线治疗）（又称动态治疗方案）。总之，AI或者机器学习通过复杂的算法，不断地分析收集到的数据，根据不同患者的特征，提出最优化的治疗方案，以期达到最好的治疗效果（例如最长的病人生存时间）。
陈杰认为，人类目前对生命科学的很多领域的了解是非常有限的，有90%的人类基因组库中的基因，其功能我们还一无所知，而机器学习针对预设的科学问题，使用不同的、比较复杂的算法，在已经积累的大量数据中寻找可能的“证据”，会大大提升人类知识的积累速度。这些通过机器学习得到的“证据”，会在人类设计的科学实验中验证、并得到合理的科学解释。
当然，AI和机器学习也有其局限性，例如，AI无法问为什么，它需要通过人类提供的算法进行计算，无法超越这一界限。机器学习亦有人认为其是“黑箱”作业，得出的结论有些并无法寻找到相应的科学依据，但这并不影响人类借助AI和机器学习进一步探索医学问题的热情，这也正是丰富人类知识的途径之一。陈杰认为今后机器学习应用于RWS研究努力的目标应当是让“黑箱”变得更加透明，他相信机器学习会在真实世界研究中大有所为，不过当前首先需要解决的问题是数据的可靠性（包括质量）和标准的统一性。
责编 | 姚嘉
第二届生物统计高峰论坛
总第904期
本文来自投稿，不代表本人立场，如若转载，请注明出处：http://www.souzhinan.com/kj/212043.html