2006年，徐峥的一个小决定，改变了他职业生涯的大方向。当时他和老婆陶虹共用一个邮箱。一天，邮箱里来了一封邮件，是一个小剧组的邀约，邀请陶虹出演一个小成本电影男三号的女朋友。不是什么好活儿。但是邮件里附带的剧本抓住了徐峥，他很喜欢，是一个黑色故事。没轮上陶虹看，徐峥先接下了这个活儿。
这个电影，叫《疯狂的石头》，导演叫宁浩。宁浩拿着刘德华给的三百万，捉襟见腋，根本没钱给徐峥。宁浩觉得徐峥是个明星，不好意思拒绝，但又真没钱，只好跟他明挑：「你要来的话我只能给你一个红包，真的没钱。」徐峥冲故事不冲钱：「别谈钱。」
徐峥到重庆拍了20天，宁浩给徐峥包了个一万块的红包，徐峥全给了助理。
徐峥是组里最嗨的腕儿，却甘当配角。扎扎实实，也踏踏实实，拍完了自己的全部戏份。这一把，徐峥最大的收获，是结识了宁浩，还有黄渤。铁三角就此奠基。
2009年，宁浩开拍《无人区》，徐峥这回，是男主。为了角色需要，徐峥一个月减了25斤，不成人形。他在大漠里待了两个月，开没有挡风玻璃的车，睡冰凉的地，同时，还要处理一个层次丰富的角色。
徐峥想起来《无人区》，每一秒都要亲命。一次半夜「装死」，凌晨三四点钟，冷得人小便失禁，徐峥穿了一件衬衫，躺在冰面一样的地面上，根本顾不上正在对戏的余男，全部注意力都集中在如何控制自己的肚子不发抖。
实力源于淬炼，《无人区》对徐峥来说，是一场阶段式的淬炼。
我觉得这是一次比较纯粹的做演员的一个经验，包括整个身体上做的改变。拍这个电影对我的触动还是挺大的，拍完觉得演戏这件事就比较接地了，怎么样一步一步地去工作。
有记者问徐峥：「会想过往文艺小生这一面发展发展吗？」徐峥半笑半答：「我从来都是文艺小生啊。其实你看我拍电影，拍《春光灿烂猪八戒》之前，最早程耳拍的《犯罪分子》这些都是。其实喜剧才是杀出来的程咬金。」
当时有很多人置疑他，包括当年他很熟的同学，他们觉得，「你怎么能去演这种那么俗的喜剧？」徐峥觉得，俗，没什么不好：
俗跟雅我都想趟趟看。俗的我也要趟，看从那个里怎么能生出一点雅的东西来，我觉得那个雅才接地。要不然雅老飘在那儿，我有一种不安全感，觉得像自己把自己架上去的感觉。
几部戏下来，徐峥实力大增，在俗海之中，如鱼得水，游得更畅快了。2010年，徐峥，王宝强主演的《人在囧途》上映。关于电影创作，徐峥想多参与一些。他开始尝试自己手动改剧本，开始和导演探讨，提出拍摄思路。单纯的演员身份，已经装不下他日益增长的创作欲。
经过漫长的积累和摸索，徐峥终于决定，要当个电影导演。他一刻也等不了了，「做导演像是我所有之前积累的总结和呈现，我应该早一点下决心投入创作，我的产出应该是散落在之前这些年的」。
2012年，徐峥自编自导自演了喜剧电影《泰囧》，上映22天，票房破了10亿，最终票房定在12.67亿，观影人次超过3900万人次，超越了由《阿凡达》2764万的中国影史纪录。《泰囧》成为中国影史上首部票房过10亿的电影，徐峥凭借《泰囧》拿下第15届华表奖优秀青年导演奖。
身后立着12.67亿，但徐峥并不满意，「从某种程度上来说，这是部拍得比较失败的电影，因为我原来想表现的主人公中年危机的东西被娱乐的外表掩盖掉了。它变成了一部很纯粹的商业电影」。
乘胜追击从来都不是难事，但徐峥选择不追。《港囧》筹备期，编剧写过一版和《泰囧》风格很像的剧本，这是最保险的做法。但被徐峥放弃了，「如果我还是拍一部《泰囧2》，别人可能会说我没有突破。我要尽可能去突破」。
徐峥在《港囧》里，走了一条完全不同的路。最终，《港囧》砍下16.14亿。虽然口碑遭到争议，但徐峥没做出自己不愿意做的事，没有重复自己。
《港囧》过后，所有人都在等着徐峥的下一个囧，这在市场上是理所应当，顺其自然的事，一个系列成功了，就延续他。
这次，徐峥再次做出反人类决定。他接拍了一个现实主义电影，一个关于「药贩子」的故事。宁浩在一个半夜，收到了这个故事，他一口气看到凌晨四点，深受打动，觉得非常感动。他把本子给徐峥看，他徐峥也觉得故事非常好。二人一拍即合，决定联合做这部电影的监制。这部电影改过几次名，最终定名《我不是药神》。
徐峥演的角色叫程勇，《药神》开拍前，徐峥提前进组，反复读剧本、提前排演。为了更好的理解角色，体会角色的细微状态，徐峥每天都要读一遍剧本。为了还人物状态，他还每天逛菜市场，在居民楼间转感受市井气息：「每天去拍戏的路上，我会把这个剧本从头到尾的看一遍，就是我要让自己完全在这个故事。」
徐峥在剧中有130多场高强度的戏，他甚至需要调动毕生所学才有可能尽数拿下。他喜欢层次丰富的角色，「这个角色最打动我的就是他内心的转变，一开始是想自救，想赚钱，在过程中见证到了生命的脆弱，触动了作为人的悲悯之心，主动站了出来」。
投入，换来的是观众对他的信任。一部戏，只有有徐峥，那他再差，也不会差到哪儿去。当年拍《人在囧途》时的徐峥，还热衷于改剧本，说服导演按自己的设想来。拍完《药神》后，徐峥再没干过这种事。
这样看来，徐峥演别人的戏，都比自己导的牛逼。
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