文| AI财经社 牛耕
编辑| 赵艳秋
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10月5日凌晨4点45分，85岁的美国病毒学家哈维·阿尔特被一通电话吵醒，他忍着怒气挂断了电话。5分钟后，电话再次响起，他再次挂断。电话铃第三次响起时，他终于按下了接听键，电话那头说：你好，我们来自斯德哥尔摩。
当天下午，2020年度诺贝尔生理学或医学奖揭晓。这一奖项被授予哈维·阿尔特（Harvey J.Alter）和他的美国同行查尔斯·赖斯（Charles M.Rice）以及英国生物化学家迈克尔·霍顿（Michael Houghton），以表彰他们在发现丙型肝炎病毒方面做出的努力。
哈维随即叫醒了妻子。“这是我这辈子听过最好的铃声。”他对媒体说。诺贝尔委员会的人表示，她打给了两位今年诺贝奖得主，“他们十分震惊，对此一无所知”。要知道，丙肝病毒已经被征服30年，拯救了上亿人，科学家们可能不会想到，诺奖会在此时惠顾。
但不得不说，在新冠病毒肆虐的时刻，把诺贝尔奖颁给丙肝病毒研究的科学家们，更有一层特殊意义。
征服丙肝30年
“在对抗病毒性疾病的历史中，诺贝尔奖得主们发现丙型肝炎病毒，是一个里程碑式的成就。”诺奖委员会如是写道。
在医学史上，只有屈指可数的病毒性疾病能被治愈，丙肝就是其中一种。它为人类对抗病毒提供了少有的范本。
这次三位获奖者的贡献，简单来说，哈维发现了丙型肝炎；霍顿分离出丙肝病毒的RNA片段（核糖核酸），使得在分子水平检测丙肝病毒成为可能，让丙肝病毒通过血液传播基本绝迹；赖斯则获得了丙肝病毒的RNA共有序列，实现了丙肝病毒的复制，使研制丙肝药物成为可能。
来源：诺贝尔奖官网
丙肝实际上存在了数千年。在公元前的希波克拉底时代，人们就发现了肝炎的病状，称之为“流行性黄疸”。当肝受到损害，血液中的胆红素不能排出体外，这种色素在体内沉积，人的眼白就会变成黄色。
第二次世界大战期间，英国医生麦凯阿伦把因为粪便污染了食物和水后，经消化道传播引起的肝炎称为“甲型肝炎”；此后，通过输血和疫苗注射等途径，肝炎（乙肝）在军队中大规模爆发，引发关注。
来源：诺贝尔奖官网
1973年，人类成功分离出甲肝和乙肝病毒，通过控制粪便污染、检测输血的血液，人们患上肝炎的风险大为降低。
就在人们似乎要松一口气时，供职于美国国立卫生研究院（NIH）的病毒学家哈维发现，仍有大约八成的输血感染患者，甲肝和乙肝病毒检测为阴性。这意味着有另一种病毒引发了肝炎。1975年，哈维将这种肝炎命名为“非甲非乙型肝炎”。科学家开始寻找这种病毒，一找就是十几年。
在研究丙肝病毒时，黑猩猩似乎是唯一能被感染的非人类生物，而黑猩猩的饲养并不便宜。1983年，美国凯龙公司（Chiron）决定出资支持一项大规模研究。科学家先让黑猩猩感染“非甲非乙型肝炎”，然后将血清交给凯龙公司分析。
1987年，就职于凯龙公司的迈克尔·霍顿小组与布拉德利（Daniel W. Bradley）等人合作，用一种全新的分子克隆方法，分离出丙肝病毒的RNA片段。他们给哈维打去电话，因为哈维已经开发了一种测试板，只有真正找到病毒的人，才能鉴别出所有的非甲非乙肝炎样本。哈维惊奇地发现，凯龙公司真的通过了测试。1989年，霍顿将这种病毒命名为丙肝病毒（HCV）。哈维感叹说：自己可能要将诺奖拱手相让了。
此后，科学家们发现，有88%的病例不属于甲肝或乙肝，而是由丙肝造成。新的筛查方法被应用于各地血库。1992年，丙肝病毒几乎从血库中绝迹，人们因输血和使用血制品换上丙肝的概率趋近于零。为此，2000年，阿尔特和霍顿共同获得美国拉斯克医学奖；2013年，阿尔特和布拉德利又获得了加拿大盖尔德纳国际奖，但因为与霍顿合作的两位同事未获奖，这位“讲究团队精神”的科学家拒绝接受奖项。
来源：美国拉斯克奖官网
发现了丙肝病毒，下一步便是研究疫苗或治疗药物。由于丙肝病毒的外包膜蛋白序列高度变异，研发疫苗至今都未成功。而研发药物时，科学家发现：丙肝病毒不仅不会在实验室细胞培养皿中繁殖，甚至注射进黑猩猩的肝脏也未必会繁殖。而无法培养丙肝病毒，就不可能开发出药物。
美国病毒学家莱斯认为，丙肝病毒基因组末端存在一个特殊区域，对病毒复制至关重要；丙肝病毒的变异也会阻碍病毒复制。莱斯比较了大量丙肝病毒RNA，找到它们的RNA“共有序列”，将这条标准RNA注射到黑猩猩体内，成功复制病毒并引发黑猩猩感染丙肝病毒。
在莱斯之后，德国病毒学家巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）将丙肝病毒RNA“共有序列”进行了更多删减，只保留病毒复制所需的最少信息。凭借修改后的病毒，巴滕施拉格找到了能让丙肝病毒在实验室内复制的细胞系。而莱斯在此基础上，又研究了丙肝病毒的整个生活周期，并建立起了研究HCV感染的人源化小鼠模型。这也让丙肝药物的开发从此踏上了坦途。
孕育“医药界苹果”
正在肆虐的新冠疫情，让很多人第一次听说了抗病毒药物巨头“吉利德”的名字。这家公司的一款药物瑞德西韦误打误撞，被认为是抗击病毒的良药，甚至入选特朗普的治疗方案。然而巧合的是，吉利德的崛起也正得益于治疗丙肝。
2005年，美国药物学家索非亚（Michael Sofia）离开制药巨头百时美施贵宝，加入一家小公司法玛赛特（Pharmasset）。彼时法玛赛特正在研究一种法玛赛特小分子抑制剂（Pharmasset small inhibitor，PSI），这种抑制剂能够欺骗丙肝病毒，让它以为自己是合成RNA所需要的原料，却无法完成RNA合成，让病毒无法复制。由此，一种名为PSI-6130的药物脱颖而出。但让人沮丧的是，口服的PSI-6130很大比例在肠道内失活，无法进入肝脏。
来源：美国拉斯克奖官网
索非亚进入公司后，开始”抢救”PSI-6130。他对药物结构进行修饰，发明了另一种药物PSI-7977，能够穿越肠道并在肝脏中代谢出PSI-6130。配合抗病毒药物病毒唑，PSI-7977就可以治愈丙肝，部分衍生疗法对无肝硬化患者的治愈率达到100%。
2013年12月，美国FDA正式批准了PSI-7977联合病毒唑用于丙肝治疗。而为纪念索非亚，这种药物分子被命名为索非布韦（sofosbuvir），商品名为索瓦迪（Sovaldi）。
在FDA审批索非布韦的会议上，索非亚见到了一位患者，他在治疗的最后关头才被新药拯救。索菲亚感叹道：“这样的故事让我们所做的一切都很值得。”这是一个现实版的“药神”故事。
看到这种药物的前景，美国制药公司吉利德（Gilead）在2011年11月收购了法玛赛特。索非布韦成为吉利德的主打药物，吉利德也一跃成为丙肝药物巨头。从2013年到2015年，吉利德的年收入从110亿美元飙升到峰值326亿美元，跻身全球Top 10制药公司。
但另一个让人唏嘘的故事也由此展开。2018年4月，高盛发布了一份生物技术调查报告，盘点了近几年生物技术公司的崛起，这些公司都开发出一次性治愈慢性病的疗法。而让人震惊的是，高盛分析师表示：快速甚至一次性治愈患者的商业模式并不利于企业的长期利润。吉利德的丙肝药物就是非常典型的例子。
根据公开数据，在索非布韦上市后，惊人的疗效刺激了一系列竞品开发，价格战厮杀愈烈，同时，丙肝患者数量迅速减少。全球丙肝药物市场在2015年摸到了230亿美元天花板后，开始急剧萎缩。根据国泰君安研报，抗丙肝药物在吉利德营收的占比逐年下降，反而是尚未有治愈药物的抗HIV产品逐年上升。
根据吉利德财报，其营收在2015年后一路下滑，从326亿美元顶峰，滑落到去年的224亿美元；净利润则从181亿美元滑落到54亿美元，不到顶峰时期的1/3。
直到去年新冠疫情爆发，原本治疗埃博拉病毒的药物瑞德西韦”抽中彩票”，被认为是治疗新冠的潜在药物，吉利德的股价才从58.63开始“有所抬头”。
目前，瑞德西韦已宣布2021年将生产数百万份瑞德西韦，英国《卫报》还表示特朗普有意“买断”吉利德数个月的瑞德西韦产能。这家为抗丙肝做出巨大贡献的公司能否焕发生机，成为留给人们的另一个悬念。
值得一提的是，近几年的诺贝尔生理学或医学奖一直在三个领域（细胞和分子生物学、神经和脑科学、临床）交替出现，今年的奖项最终花落丙肝病毒研究，也是世界在饱受新冠疫情摧残下，人们对新冠病毒杀手级药物出现的一种盼望吧。
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